Araştırma konusu (i): Uzayda ve Dünya atmosferinde bulunan izole moleküllerin ve küçük agregatların laboratuvarda incelenmesi ve bu iki ortamda devam eden kimya ve fiziğin temel yönlerinin anlaşılması esastır. Günümüzde karşılaştığımız çevre ve iklim sorunları ve genel olarak uzay araştırmalarının artan önemi göz önünde bulundurulduğunda, bu alanlarla ilgili daha iyi bilgiye duyulan ihtiyaç acildir. Bu araştırma, ERA-Başkanının (Profesör Rui Fausto) bu alandaki devrim niteliğindeki çalışmalarını temel alarak, daha az geleneksel iki kimya türünün daha fazla keşfedilmesine yol açmaktadır: titreşimsel olarak indüklenen kimya ve kuantum mekanik tünelleme (QTM) güdümlü kimya (Chem. Soc. Rev., 51 (2022) 2853).

Bu çalışmalarda kullanılacak ana teknik matris izolasyon kırmızı altı spektroskopisidir. Bu teknik, kırmızı altı spektroskopinin yapısal analitik gücünü, belirli bir maddenin moleküllerinin mutlak sıfıra yakın sıcaklıklarda donmuş bir soy gazın veya N2'nin katı inert ortamında izole edildiği düşük sıcaklık matris izolasyon örnekleme tekniğinin benzersiz yetenekleriyle birleştirir. Kriyojenik matris koşullarında (örneğin, 3-20 K) termal olarak aktive edilen süreçler, 1 kcal mol-1 kadar düşük bariyerlere sahip sistemler için ihmal edilebilir hale gelir, böylece kararsız türler uzun süre korunabilir. Bu durum, kırmızı altı spektroskopisi gibi geleneksel kararlı durum spektroskopik teknikleri kullanarak ayrıntılı deneysel yapısal karakterizasyonlarına olanak sağlar. Buna ek olarak, termal süreçler söndürüldüğünden, matris izole edilmiş bir tür için kimyasal dönüşümlerin meydana gelmesi yalnızca fotoeksitasyon veya kuantum mekaniksel tünelleme (QMT) ile gerçekleşebilir, yani matris izolasyonu, bu iki tür kimyaya erişmek ve doğrudan takip etmek ve ilişkili fiziksel süreçlerine ışık tutmak için en uygun deneysel koşulları yaratır (bkz. “Tunneling in Molecules: Nuclear Quantum Effects from Bio to Physical Chemistry”, RSC, Londra, 2020, Bölüm 1).

Profesör Rui Fausto, ayarlanabilir lazer kaynakları tarafından sağlanan dar bant kırmızı altı ışık kullanılarak matris izolasyon koşulları altında in situ ışınlama yoluyla moleküllerde çok seçici yapısal değişiklikleri teşvik etmek için titreşimsel fotoeksitasyonun kullanılmasına öncülük etmiştir (Chem. Soc. Rev., 51 (2022) 2853). Ayrıca, karbon veya nitrojen gibi ağır atomları içerenler de dahil olmak üzere QMT ile ilerleyen kimyasal reaksiyonlar ve bu süreçlerin arkasındaki fiziksel ilkelerin tanımlanması ve anlaşılması konusunda çok yenilikçi araştırmalar geliştirmektedir. Rui Fausto ve çalışma arkadaşlarının çalışmaları, QMT'nin kimyadaki rolünün daha iyi anlaşılmasında etkili olmuş ve son zamanlarda yeni reaktivite paradigmalarının keşfedilmesine yol açmıştır; örneğin (i) kaderi QMT tarafından kontrol edilen, kinetik ve termodinamik kontrollerin yerini alan ve klasik Geçiş Hali Teorisi tarafından tanımlanan kuralları yıkan kimyasal reaksiyonların keşfi (reaksiyon yolu daha yüksek, ancak daha dar bir enerji bariyeriyle karşılaşan, yalnızca daha yüksek enerjili bir ürüne yol açan reaksiyonlar; Şek. 1) ve (ii) önceki düşüncelerin aksine, QMT süreçlerinin ışık kaynaklı aktivasyon/deaktivasyon yoluyla reaktan türlerinde yapısal değişiklikler getirilerek verimli bir şekilde kontrol edilebileceğinin keşfi (örn, moleküler elektronikte aktif bileşenler haline gelme potansiyeline sahip optik olarak aktive edilmiş QMT tabanlı moleküler anahtarların keşfi; Şekil 2).
 

Şekil 1. Tert-bütilklorokarbenin (ortada) potansiyel enerji profili ve daha yüksek ancak daha dar bariyerden dimetilklorosiklopropana (tünelleme ürünü) tünelleme kontrollü reaksiyonu (J. Am. Chem. Soc., 116 (1994) 4123; J. Am. Chem. Soc., 139 (2017) 15276.).

Şekil 2. Azit öncüsünden N2 kriyojenik matriste (10 K) üretilen üçlü 2-hidroksifenilnitrenin H-atom tünelleme reaksiyonu için optik (IR) kontrollü moleküler anahtar. OH germe titreşim anteninin 1. üst tonunun uyarılması yoluyla IR aktivasyonu, seçici olarak KAPALI durumu (nitrenin anti konformeri) AÇIK duruma (syn konformeri) dönüştürerek H-tünellemenin gerçekleşmesine olanak tanır (J. Am. Chem. Soc., 143 (2021) 8266).

Matris-izole molekülleri fotoeksitlemek için dar bantlı lazer kaynaklarının kullanımı UV/görünür aralığa da genişletilmiştir, böylece elektronik eksitasyondan kaynaklanan fotokimya günümüzde çok seçici bir şekilde kontrol edilebilmektedir (örneğin, J. Am. Chem. Soc., 139 (2017) 17649). Bu, özellikle kısa ömürlü ara maddelerin in situ üretimi için faydalı görünmektedir. Tüm bu tür süreçler, gerçek koşulları laboratuvarda bir matris izolasyon deneyi ile taklit edilen ve reaksiyonların esas olarak ışık uyarımı (UV / görünür veya kırmızı altı) veya QTM yoluyla gerçekleştiği atmosferik ve uzay kimyası ve fiziği için özellikle önemlidir. 

Bu ERA-koltuğunda, yukarıda genel olarak tanımlanan çalışmalar daha yüksek bir karmaşıklık seviyesine taşınacaktır. Atmosferde tespit edilen uzun ömürlü kimyasal türler için konformasyonel izomerizasyonlar, sigmatropik reaksiyonlar, radikal soyutlamalar ve karben ve nitren reaksiyonları gibi süreçler (özellikle uçucu organik bileşikler veya nitrojen oksitler ve bu türlerin kendileri veya su ile küçük agregatları gibi atmosferdeki antropojenik kirlilikten kaynaklananlar, örneğin) veya uzayda mevcut olduğu gösterilen (siyanürler, küçük aldehitler ve ketonlar, karbodiimitler, ketenler, aminler, amino asitler, vb. gibi) ve ışık kaynaklı reaksiyonlar veya QMT sonucunda bu türlerden oluşan kısa ömürlü ara ürünler (nitrenler, karbenler, radikaller, azirinler, vb. gibi) araştırılacaktır. QMT ve titreşimsel olarak indüklenen kimyaya dayanan bazı yenilikçi / son teknoloji ürünü kavramlar projede geliştirilecek ve çeşitli reaksiyonlara uygulanacaktır:
(i) Titreşimsel olarak aktive edilen tünelleme: Titreşimsel uyarımı, enerji bariyerlerini sıkıştırmak (reaksiyon mesafelerini kısaltmak) ve bu şekilde QMT olasılığını artırmak için güçlü bir strateji olarak kullanacağız. Böylece, hedef reaktan moleküllerindeki ilgili reaksiyon koordinatlarıyla ilişkili titreşim modları, titreşimsel aktif tünelleme süreçlerini test etmek için ayarlanabilir IR ışığı ile pompalanacaktır. Bu şekilde, tercih edilen reaksiyon yolları optik olarak kontrol edilebilir ve klasik TST'nin tahminlerinin yerini alabilir. Bazı durumlarda, yeni reaksiyon yolları erişilebilir hale gelebilir, böylece sadece tünelleme kontrolünden kaynaklanan ürünler elde edilebilir.

(ii) Proton tünellemesinin optik konformasyonel kontrolü: Reaktif merkezin yakınındaki bir H donör parçasının konformasyon manipülasyonuna dayalı olarak proton tünellemesinin kontrolünü sağlamak için zarif bir deneysel şema kullanacağız. Örneğin OH, SH veya NS germe üst tonlarında ayarlanabilen IR lazer ışığı, bir nitren veya karben merkezinin yakınında bulunan H-donörünün konformasyonunu kontrol etmek için kullanılacaktır (matris izolasyonlu bir öncülün UV / Vis dar bant seçici uyarımı ile yerinde üretilir), böylece tünelleme reaksiyonunu açıp kapatmaya izin verir. Rui Fausto'nun bu alandaki öncü çalışması (bkz. Şekil 2; J. Am. Chem. Soc., 143 (2021) 8266) ve moleküllerin konformasyonel durumlarını kontrol etme konusundaki deneyimi, bizi bu stratejiyi ilk kez sistematik bir şekilde başarıyla kullanmak için ayrıcalıklı bir konuma getirmiştir.

(iii) İzotop kontrollü titreşim kaynaklı ve tünelleme güdümlü reaksiyonlar: İki olası reaksiyon ürününe sahip moleküler sistemlerde, yalnızca izotopik bileşime bağlı olarak yalnızca birini veya diğerini üretmenin mümkün olacağını varsayıyoruz. Örneğin, Rui Fausto ve çalışma arkadaşları tarafından p-amino-benzazirin için bildirildiği üzere, kriyojenik koşullarda iki rekabetçi (C vs. N) QMT reaksiyonu gerçekleşmektedir (J. Am. Chem. Soc. 141 (2019) 14340). Tünelleme olasılığının hareketli kütlenin karekökü ile üstel olarak azalması nedeniyle, ağaç üyeli halkada ¹⁵N veya ¹³C varlığı potansiyel olarak sırasıyla karbon veya azot QMT'sini seçilen yol haline getirecektir. Titreşim kaynaklı reaksiyonlar için, uyarılmış titreşim koordinatının (örneğin, N-H'ye karşı N-D veya C-H'ye karşı C-D) bir moleküldeki diğer iç serbestlik dereceleriyle farklı bağlanması da hafif ve ağır izotopolog için farklı tercih edilen reaksiyonlara yol açabilir. Bu yeni reaktivite stratejilerinin, örneğin organik sentezde izotopik zenginleştirme için çığır açan yöntemler olarak ortaya çıkması beklenebilir.

Araştırma konusu (ii): Spektroskopi@IKU'nun araştırma faaliyetleri kapsamında ele alınacak ikinci ana konu, moleküler kristallerdeki katı hal polimorfizminin, yani bazı moleküllerin (potansiyel olarak tüm moleküllerin) sergilediği, farklı fiziksel ve kimyasal özelliklerin yanı sıra sıklıkla farklı biyolojik aktiviteler sunan farklı kristal formlarına yol açma özelliğinin incelenmesidir (Comm. Chem. - Nature, 3 (2020) 34).

Polimorfizm, malzeme bilimlerinde sıcak bir konudur ve endüstriyel sektör, özellikle de ilaç endüstrisi tarafından daha fazla acil gelişime ihtiyaç duyan en kritik konulardan biri olarak hissedilmektedir. Polimorfizmin ilaç endüstrisi üzerindeki etkisinin klasik bir örneğinden bahsetmek gerekirse, burada “ritonavir vakasına” atıfta bulunmak uygun görünmektedir (Chem. World, Nisan (2007) 64). Ritonavir, HIV-1 enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan ve 1996 yılında piyasaya sürülen peptidomimetik bir ilaçtır. İki yıl sonra, daha düşük enerjili, daha kararlı bir polimorfun (form II) (o zamanlar) bilinen tek polimorftan (form I) kendiliğinden oluştuğu ve ilacın pazarlanan dozajının yavaş çözünmesine neden olduğu ve oral biyoyararlanımını tehlikeye attığı tespit edilmiştir. Bu olay, ritonavir polimorf I'in polimorf II'ye istenmeyen spontan dönüşümünü engellemenin bir yolunu bulmak için ekstra geliştirme maliyetlerinin yanı sıra, oral kapsül formülasyonunun piyasadan kaldırılmasını zorunlu kılmış ve satışlarda milyarlarca Euro kayba neden olmuştur. Polimorfizmin ilaç tasarımı ve formülasyonundaki temel önemini gösteren diğer birçok örnek bilimsel literatürde bulunabilir.

Spektroskopi, belirli bir bileşiğin yeni polimorflarını tanımlamak ve karakterize etmek için, özellikle kırmızı altı ve Raman spektroskopileri, aynı zamanda sıklıkla UV / görünür spektroskopi için araçsaldır. Polimorfizmin araştırılmasında diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC; polimorfların ve faz geçişlerinin termal karakterizasyonu için) ve X-ışını kırınımı (XRD; ayrıntılı yapı belirleme için tek kristal XRD ve farklı fazların genel karakterizasyonu için toz XRD) gibi tamamlayıcı analitik yöntemler de önemlidir.

Spectroscopy@IKU araştırma ekibi tarafından benzer deneysel yaklaşımlar kullanılarak ele alınabilecek iki ana sorun ele alınacaktır. Bunlardan ilki saf bileşiklerin (tek bileşenli sistemler) polimorfizminin incelenmesidir. İkincisi ise, günümüzde yoğun bir araştırma konusu olan en az iki farklı bileşenden oluşan kristaller olan kokristallerin polimorflarının hazırlanmasıdır, özellikle de farmakolojik açıdan ilgi çekici maddelerden oluştuklarında, çünkü bu durumda kokristaller bileşenlerin içsel biyolojik aktivitelerini aynı malzemede birleştirme potansiyeline sahiptir (örneğin, anti-enflamatuar olan bir molekül ve antibiyotik olan bir diğeri birlikte verilebilir ve sinerjik olarak hareket edebilecekleri vücuttaki uygun bölgeye aynı anda yönlendirilebilir). 

Polimorf taraması için, başlangıçta gaz fazındaki bileşiklerden kristal/kristal üretimi için yeni çok yönlü örnekleme stratejilerinin geliştirilmesine dayanan yeni bir genel yaklaşım uygulanacaktır. Bu amaçla, kristaller (veya kokristaller) öncülleri için sıcaklık, basınç, viskozite ve dağıtıcı ortamın doğası ile bileşenlerin ve koformerlerin nispi konsantrasyonları ve yüzey temas alanının hassas bir şekilde kontrol edilmesini sağlayan ve aynı zamanda eşzamanlı spektroskopik problamaya izin veren özel bir yeni Raman hücresi geliştirilecektir. 

Bu deneyler, Profesör Rui Fausto'nun katı hal polimorfizmi ve spektroskopi için özel örnekleme cihazlarının ve deneysel tasarım için yeni protokollerin (özellikle düşük sıcaklık spektroskopisinde) geliştirilmesindeki geniş deneyiminden yararlanacaktır. Planlanan çığır açıcı deneysel tasarımın çok yönlülüğü, yürütülecek bir dizi çalışmanın, şimdiye kadar oldukça keşfedilmemiş alanlar olan (birlikte) kristalleşme ve polimorf oluşumu/seçimi süreçlerinin altında yatan fiziğin ilgili mekanik detaylarının aydınlatılmasına da izin vermesini beklemektedir.

Teorik ve hesaplamalı yaklaşımlar: Geliştirilecek deneysel çalışma, modern teorik ve hesaplama yöntemlerine sağlam bir şekilde dayandırılacaktır. İzole moleküller için, bu tür verilerin hesaplanmasında özellikle başarılı olduğu kanıtlandığından, titreşim spektrumlarının tahmin edilmesinin yanı sıra moleküler yapıların ve bağıl enerjilerin hesaplanması için standart teknik olarak Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi yaklaşımı kullanılacaktır. Zamana Bağlı DFT (TD-DFT) elektronik spektrumların hesaplanmasında standart olarak kullanılacaktır. Daha gelişmiş post Hartree-Fock yöntemleri (örneğin, birleştirilmiş kümeler, Moller-Plesset pertürbasyon, konfigürasyon etkileşimi, vb) gerektiğinde veya tavsiye edildiğinde kullanılacaktır. Tüm bu tür hesaplamalar, örneğin GAUSSIAN, GAMESS veya SPARTAN gibi ticari yazılımlar kullanılarak gerçekleştirilebilir. Kristal sistemler için, CRYSTAL programında uygulandığı gibi, çağdaş tam periyodik kuantum kimyasal hesaplamalar uygulanacaktır. Gerektiğinde, spektroskopik veri analizi, UNSCRAMBLER'da mevcut olan veri boyutu azaltma, örüntü tanıma ve sınıflandırma için kemometri yöntemleri (örneğin, temel bileşen analizi, diskriminant analizi ile kısmi en küçük kareler, hiyerarşik kümeleme, vb) yardımıyla yapılacaktır. Bahsedilen tüm bilgisayar programları ve moleküler modelleme (örn. ChemCraft, MultiWFN, Gaussview), spektrum analizi (örn. OMNIC, SpectraGryph, GRAMS, LabView) ve kristal yapı analizi (Crystal Explorer) için diğer ilgili yazılımlar Spectroscopy@IKU araştırmacılarının kullanımına sunulacaktır (bunların çoğu İKÜ Laboratuvarlarında zaten mevcuttur). Hesaplamalar İKÜ Yüksek Başarımlı Bilgisayar Laboratuvarı (HPC Lab) kullanılarak yapılacaktır.